大肠癌诊断后纤维摄入与生存

...作者手稿；见PMC 2019年1月1日。
以编辑后的形式发表如下：
DOI：10.1001/jamaoncol.2017.3684
PMCID：PMC 5776713
NIHMSID：NIHMS 902593
PMID：29098294
明阳歌、医学博士、ScD、1,2,3 吴佳娜博士，博士，3 杰弗里·梅耶哈特，MD，每小时，4 舒吉·奥吉诺博士，博士，4,5,6 王莫林博士，5,7 查尔斯·S·福希斯，MD，每小时，8,9,10 爱德华·乔凡努奇、医学博士、ScD、3,5,11和陈冯富珍、MD、时速1,2,11,12

摘要

重要性

虽然高膳食纤维摄入量与较低的结直肠癌(CRC)风险有关，但纤维是否有益于CRC幸存者尚不清楚。

目标

评估诊断后纤维摄入量与死亡率的关系。

设计

前瞻性队列研究

设置

美国卫生专业人员

参加者

在护士健康研究和健康专业人员随访研究中，有1，575名患有第一至第三阶段CRC的患者。

曝光

CRC诊断后6个月至4年的总纤维、不同来源纤维和全谷类食物消耗的验证性食物频率调查

主要成果和措施

风险比率(HRs)和95%置信区间(CI)的CRC特异性和总死亡率调整后，其他潜在的预测因素的癌症生存。

结果

在8年的随访中，我们记录了773例死亡病例，其中174例来自CRC.诊断后总纤维摄入量高与死亡率低有关。日采食量每增加5-g多变量HR为0.78(95%CI，0.65~0.93)。P和0.86(95%CI，0.79~0.93，P<0.001) for all-cause mortality. Patients who increased their fiber intake after diagnosis from levels before diagnosis had a lower mortality and each 5-g/day increase in intake was associated with 18% lower CRC-specific mortality (95% CI, 7-28%, P=0.002)，全因死亡率降低14%(95%CI，8-19%)，P<0.001). According to source of fiber, cereal fiber was associated with lower CRC-specific mortality (HR per 5-g/day increment, 0.67, 95% CI, 0.50-0.90, P和全因死亡率(HR，0.78，95%CI，0.68-0.90，P<0.001); vegetable fiber was associated with lower all-cause mortality (HR, 0.83, 95% CI, 0.72-0.96, P=0.009)但不包括儿童死亡率(HR，0.82，95%CI，0.60-1.13，P果实纤维无关联。全麦采食量与较低的CRC-比死亡率有关(HR/20 g/d，0.72，95%CI，0.59~0.88，P<0.05，P<0.01)。P在调整纤维摄入量(HR，0.77，95%CI，0.62~0.96，0.62~0.96)后，这一有益关联减弱。P=0.02).

结论和相关性

高纤维摄入量后诊断为非转移性CRC与较低的CRC特异性和整体死亡率。诊断后增加纤维消耗可能会给CRC患者带来额外的好处。

导言

结直肠癌(CRC)是美国第三大最常见的癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因。鉴于早期检测和治疗方面的进展，估计2016年儿童权利委员会幸存者人数将超过140万，预计在今后几十年内将急剧增长。许多癌症幸存者非常积极地寻求自我护理策略，特别是饮食咨询，以促进他们的治疗和康复。然而，由于缺乏诊断后饮食和CRC存活的数据，大多数针对CRC幸存者的饮食建议主要基于发病率研究。,因此，确定预后饮食因素是提高大肠癌生存率的迫切需要。

在许多但并非所有的研究中，纤维都与较低的CRC风险相关。最近的专家报告得出结论，有证据表明食用含有膳食纤维的食物可以防止CRC的发生，这是令人信服的。纤维通过稀释粪便含量和缩短传输时间，帮助尽量减少接触肠道致癌物，在胰岛素敏感性和代谢调节方面也有全身性的好处，这与CRC的预后有关。此外，纤维可以由肠道细菌发酵成短链脂肪酸，如丁酸、乙酸和丙酸，具有多种抑瘤作用。,临床前的研究表明丁酸及其类似物在几种肿瘤模型中作为化疗药物的潜力，,包括儿童权利委员会。

尽管有这些数据，但据我们所知，还没有研究研究纤维摄入与CRC患者生存之间的关系。因此，我们使用了两个大的前瞻性队列的数据，即护士健康研究(NHS)和健康专业人员后续研究(Hpfs)，以检验高消耗纤维及其主要食物来源在CRC诊断后可能与较低的死亡率有关的假设。

方法

学习人口

1976年，NHS登记了121 700名30至55岁的美国注册女护士。1986年，HPFS招收了年龄在40-75岁之间的美国男性卫生专业人员51，529人。有关这两个队列的详细情况已在其他地方描述过。,简单地说，参与者被寄出一份问卷，询问他们的病史和生活方式的基线因素，此后每两年一次。采用食物频率问卷(FFQ)，每四年收集和更新一次饮食数据。在目前的分析中，我们使用1980年的国民保健服务和1986年的HPFS作为基线，当我们第一次收集有关纤维摄入的详细数据时。截至2010年，NHS和HPFS的跟进率分别为95.4%和95.9%。这项研究是由布里格姆妇女医院和哈佛大学陈冯富珍公共卫生学院的机构审查委员会批准的。

儿童权利委员会案件的确定

在每两年一次的后续调查问卷中，参与者被问到在过去的两年中是否有过CRC的诊断。对于报告CRC诊断的参与者，我们要求他们获得医疗记录和病理报告。研究医生，对暴露数据视而不见，审查所有的医疗记录，以确认CRC的诊断，并记录疾病的分期，组织学发现，和肿瘤的位置。在这项分析中，我们共包括了1，575名参与者，他们在整个随访过程中被诊断为第一至第三阶段的CRC，并在诊断后完成了FFQ(NHS为963，HPFS为612)(见图1).

确定死亡

通过对国家死亡指数的审查，以及家庭成员或邮政系统对后续调查问卷的答复，确定了死亡人数。死因由研究医生根据包括医疗记录在内的所有现有数据确定。使用这些方法确定的死亡人数超过96%。

纤维摄入量评估

FFQ反复收集饮食摄入量数据，询问参与者在前一年平均每一份标准食物的消费频率。我们计算了每种营养素的每日摄入量，方法是将每一项目的报告消费频率乘以其营养含量，然后从所有食物中进行总结。纤维摄入量采用美国食品和药物管理局(FDA)和世界卫生组织(WHO)的食品和农业组织(FDA)的官方化学分析方法计算。我们用营养残余物法调整总热量摄入的纤维摄入量。FFQ在评价纤维摄入量方面表现出良好的重现性和有效性。补充方法).

从主要食物来源，包括谷类、蔬菜和水果中摄取的纤维被单独考虑。我们还评估了所有含粮食品(大米、面包、意大利面食和早餐谷类)的全谷物消费量，并根据每种食品中全谷物成分的干重(如前所述)进行了评估。.

对于诊断后摄入，第一次FFQ收集至少6个月，但不超过4年后诊断(中位数，2.2年)，以避免评估期间的积极治疗。在敏感性分析中，我们还检查了整个诊断期内纤维的累积平均摄入量(补充方法)。诊断前的摄入量是根据在CRC诊断前的最后一次FFQ报告的.

统计分析

我们计算了用于诊断后评估至死亡的FFQ返回日期或研究期结束时(NHS为2012年6月1日，HPFS为2012年1月31日)的随访时间，以第一位为准。在主要分析中，儿童权利委员会的死亡是主要的终点，其他原因的死亡受到审查。在第二次分析中，任何原因的死亡都是终点。

我们采用病因特异性Cox比例风险回归模型，以诊断以来的时间为时间尺度，考虑到患者在诊断后评估时间上的差异而导致左截。我们计算了死亡的危险比率(HRs)和95%可信区间(Cis)，并根据诊断前纤维摄入量和其他潜在的癌症生存预测因素进行了调整(见补充方法)。用每四分之一纤维摄入量的中位数作为连续变量进行趋势检验。我们在模型中加入了纤维摄入量与时间的相互作用项，检验了比例风险假设，但没有发现违反这一假设的统计证据。

为了减少残留混淆，我们进一步调整了一个倾向评分，该分数反映了纤维消耗与潜在混杂协变量的关联。为了最大限度地减少因诊断后问卷数据的可用性而产生的偏见，我们将概率逆加权方法应用于所有生存分析。我们用限制三次样条分析法检验了纤维摄入量与死亡率之间的剂量-反应关系.有关这些分析的更多详细信息，请参见补充方法.

我们还通过从诊断后摄入中减去诊断前摄入量来计算纤维摄入量的变化，并检验了与死亡率的关系。此外，我们还评估了全谷物和不同来源的纤维的消费量。最后，根据临床病理和生活方式因素进行分层分析。P用似然比检验计算相互作用值。我们使用SAS 9.4对所有的分析(SAS研究所，卡里，NC)。所有的统计测试都是双面的，P<0.05 was considered statistically significant.

结果

参与者的基本特征

在1，575名符合条件的患者中，我们记录了773例死亡病例，其中174例被列为CRC特异性死亡，随访时间中位数为8年。其他主要死亡原因包括心血管疾病(n=168)和CRC以外的癌症(n=121)。总5年生存率Ⅰ期83%(95%CI，79~86%)，Ⅱ期82%(95%CI，78~86%)，Ⅲ期72%(95%CI，67~76%)。这些比率似乎与国家估计数相当。

摄入较多纤维的参与者倾向于过更健康的生活方式(表1)。四分之一纤维摄入量的解剖亚位点和分化程度没有差异，而纤维摄入量最高的患者比其他患者更有可能患Ⅰ期癌症。为了严格控制各阶段的混杂效应，我们对所有关联分析进行了阶段分层Cox回归。

诊断和存活后的总纤维摄入量

如图所示表1在调整其他潜在的癌症预后决定因素后，纤维摄入量与CRC特异性死亡率成反比关系。日采食量每增加5-g多变量HR为0.78(95%CI，0.65~0.93)。P和0.86(95%CI，0.79~0.93，P<0.001) for all-cause mortality. Similar findings were obtained when cumulative average fiber consumption after diagnosis was used for the analysis (表2).

表1

结直肠癌患者总纤维摄入量及其诊断后与死亡率的关系(n=1，575)*

诊断后总纤维摄入量 四分位数1 四分位数2 四分位数3 四分位数4 HR(95%CI)
每5克/天		 P为趋势
 结直肠癌特异性死亡率
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 14.4(12.8至15.8) 18.2(16.9至20.8) 22.2(20.1至24.8) 28.9(25.2至32.2)
没有。(n=174) 56 40 40 38
没有。(n=14，210) 3,335 3,614 3,475 3,786
死亡率(每千人年) 16.8 11.1 11.5 10.0
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.68 (0.49-0.96) 0.55 (0.39-0.78) 0.63 (0.45-0.89) 0.83 (0.72-0.95) 0.006
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.72 (0.50-1.03) 0.48 (0.32-0.71) 0.54 (0.35-0.85) 0.78 (0.65-0.93) 0.006
 全因死亡率
没有。(n=773) 223 185 180 185
死亡率(每千人年) 66.9 51.2 51.8 48.9
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.76 (0.65-0.90) 0.69 (0.58-0.82) 0.66 (0.56-0.78) 0.87 (0.82-0.92) <0.001
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.76 (0.63-0.91) 0.71 (0.58-0.87) 0.64 (0.51-0.80) 0.86 (0.79-0.93) <0.001
诊断后总纤维摄入量的变化 降低≥2.0g/d <2.0g/d的变化 每天增加2.0至4.9克 增加≥5克/天 HR(95%CI)/5g/日 P为趋势
 结直肠癌特异性死亡率
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 −4.9(-7.2至-3.1) 0.1(-0.9至1.1) 3.2(2.5至4.1) 7.7(6.0至10.0)
没有。(n=174) 52 64 29 29
没有。(n=14 209) 4,322 3,873 3,087 2,927
死亡率(每千人年) 12.0 16.5 9.4 9.9
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1.36 (1.00-1.84) 1(参考) 1.02 (0.70-1.49) 0.99 (0.68-1.44) 0.88 (0.80-0.98) 0.02
多变量调整HR(95%CI)‡ 1.65 (1.17-2.34) 1(参考) 1.08 (0.73-1.61) 0.91 (0.60-1.38) 0.82 (0.72-0.93) 0.002
 全因死亡率
没有。(n=773) 230 257 160 126
死亡率(每千人年) 53.2 66.4 51.8 43.0
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1.10 (0.95-1.29) 1(参考) 1.07 (0.90-1.28) 0.77 (0.64-0.93) 0.92 (0.88-0.97) 0.001
多变量调整HR(95%CI)‡ 1.17 (0.99-1.39) 1(参考) 1.04 (0.87-1.24) 0.67 (0.55-0.83) 0.86 (0.81-0.92) <0.001

缩写：CI，置信区间；HR，危险度。

*诊断后摄入评估至少6个月，但不超过4年后诊断，以尽量减少积极治疗的影响。
†按诊断年龄组(<60岁、60-64岁、65-69岁、70-74岁和≥75岁)、性别和癌症分期(I、II、III和未定)分层的Cox比例风险回归模型，并对诊断时的年龄进行额外调整(连续)。
‡进一步调整诊断年份(连续)、肿瘤分级(1-3和未指定)、亚部位(近端结肠、远端结肠、直肠和未指定)、诊断前纤维摄入量(以四分位数计)、诊断后饮酒(<0.15、0.15-1.9、2.0-7.4、2.0-7.4、≥7.5g/d)、吸烟年限(0、1-15、16-25、26-45、>45)、体重指数(<23、23-24.9、25-27.4、27.5-29.9，≥30公斤/米2)、体力活动(妇女：<5、5-11.4、11.5-21.9、≥22次/周；男子：<7、7-14.9、15-24.9、≥25次/周)、经常使用阿司匹林(≥2片/周)、血糖负荷(四分位数)、总脂肪、叶酸、钙和维生素D的消费量(四分位数)。

样条分析显示诊断后纤维摄入量与CRC特异性死亡率呈线性关系.对于所有原因的死亡率，观察到了一个统计上显著的非线性关系(P与纤维摄入量增加相关的益处在24克/天左右达到最大值，超过这一摄入量水平，死亡率没有进一步下降(图1).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms902593f1a.jpg
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms902593f1b.jpg

大肠癌患者诊断后纤维摄入量与大肠癌特异性死亡率(A)和全因死亡率(B)的剂量-反应关系。虚线表示危险度(HR)的95%置信区间。多变量模型对同一组协变量进行了调整。表1...对于结直肠癌特异性死亡率，不选择样条变量，P对于线性=0.004；对于全因死亡率，与P=0.007表示非线性和P<0.001 for the overall significance. Sample size within each interval of fiber intake (containing the lower limit but not the upper limit) is shown below the X-axis in panel (A). For example, there are 67 patients with fiber intake of ≤10 and >12.5 g/day. Twenty-five and 61 patients with fiber intake of <10 and ≥35 g/day are not shown, respectively.

为了尽量减少与隐匿性复发或其他可能影响饮食摄入的未确诊的主要疾病相关的偏见，我们在敏感性分析中排除了随访的第一年。结果基本不变，CRC特异性死亡率为0.80(95%CI，0.66~0.97)。P趋势=0.02，全因死亡率为0.85(95%CI，0.78~0.93)，P趋势=0.002)。在倾向评分分析中也得到了类似的结果，相应的HRs为0.80(95%CI，0.67~0.96)。P趋势=0.02)和0.86(95%CI，0.79-0.93，P对于趋势<0.001)，分别表明我们的发现对混淆的稳健性。

没有发现纤维摄取与肿瘤亚部位或分期之间有统计学意义的交互作用(P交互作用>0.05)(表3)。在一组有化疗数据的患者(n=375)中，接受化疗(中位数=19.5g/天)的患者与不接受化疗的患者(中位数=19.1g/天)相比，纤维摄入量相似(中位数=19.5g/天)。P对Wilcoxon检验=0.13)。

诊断和存活后总纤维摄入量的变化

诊断前后纤维摄入量呈中度相关(Spearman相关系数)。r=0.58)。我们评估诊断后纤维摄入量的变化是否与死亡率有关。如图所示表1诊断后从诊断前水平增加纤维摄入量的患者死亡率较低，每增加5-克/天纤维摄入量，可降低18%的CRC特异性死亡率(95%CI，7-28%)。P=0.002)，全因死亡率降低14%(95%CI，8-19%)，P<0.001).

不同食物来源的纤维摄入与生存

接下来，我们根据主要的膳食纤维来源，包括谷类、蔬菜和水果，研究了它们之间的联系。这些来源的纤维摄入量是弱相关的(Spearman相关系数)。r<0.25, 表4)。如图所示表2经果蔬纤维互调后，谷类作物纤维与死亡率呈负相关。谷物纤维中5-g/日生长量的HR为0.67(95%CI，0.50~0.90，P<0.01)。P儿童死亡率趋势=0.007和0.78(95%CI，0.68~0.90，P全因死亡率趋势<0.001)。相反，没有发现水果纤维的关联。蔬菜纤维的全因死亡率较低(每5 g/日增长率为0.83，95%CI，0.72~0.96，P<0.01)。P趋势=0.009)，但不包括儿童死亡率(HR，0.82，95%CI，0.60-1.13，P(趋势=0.22)。

表2

大肠癌患者诊断后不同食物来源纤维摄入量及死亡率(n=1，575)*

四分位数1 四分位数2 四分位数3 四分位数4 HR(95%CI)
每5克/天		 P为趋势
儿童权利公约-特定死亡率(n=174)
谷物纤维
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 3.3(2.7至3.8) 5.1(4.6至5.6) 7.0(6.4至7.6) 10.2(9.1至12.2)
没有。事件 52 47 40 35
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.80 (0.58-1.10) 0.71 (0.50-1.00) 0.60 (0.42-0.85) 0.68 (0.53-0.89) 0.004
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.75 (0.53-1.06) 0.66 (0.45-0.97) 0.57 (0.38-0.86) 0.67 (0.50-0.90) 0.007
蔬菜纤维
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 3.3(2.7至3.8) 5.1(4.6至5.5) 6.9(6.1至7.6) 10.1(8.6至12.3)
没有。事件 55 33 43 43
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.51 (0.36-0.74) 0.57 (0.40-0.79) 0.67 (0.48-0.93) 0.81 (0.62-1.05) 0.11
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.51 (0.34-0.75) 0.65 (0.45-0.95) 0.65 (0.44-0.98) 0.82 (0.60-1.13) 0.22
水果纤维
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 1.8(1.2至2.2) 3.4(2.9至3.7) 5.1(4.5至5.6) 7.8(6.8至9.9)
没有。事件 40 47 42 45
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 1.06 (0.74-1.51) 0.94 (0.65-1.35) 0.94 (0.65-1.34) 0.91 (0.68-1.22) 0.53
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 1.13 (0.77-1.66) 1.00 (0.67-1.51) 0.95 (0.61-1.46) 0.91 (0.64-1.28) 0.58
全因死亡率(n=773)
谷物纤维
没有。事件 215 198 180 180
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.78 (0.66-0.92) 0.74 (0.63-0.88) 0.68 (0.57-0.80) 0.77 (0.68-0.87) <0.001
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.79 (0.67-0.94) 0.76 (0.63-0.91) 0.69 (0.57-0.84) 0.78 (0.68-0.90) <0.001
蔬菜纤维
没有。事件 207 207 176 183
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.78 (0.66-0.93) 0.76 (0.64-0.90) 0.72 (0.61-0.86) 0.83 (0.73-0.93) 0.002
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.85 (0.71-1.02) 0.81 (0.68-0.98) 0.74 (0.61-0.91) 0.83 (0.72-0.96) 0.009
水果纤维
没有。事件 189 195 175 214
年龄、性别、分期调整的HR(95%CI)† 1(参考) 0.96 (0.81-1.14) 0.82 (0.69-0.98) 0.80 (0.67-0.94) 0.83 (0.72-0.95) 0.005
多变量调整HR(95%CI)‡ 1(参考) 1.06 (0.88-1.27) 0.93 (0.77-1.13) 0.93 (0.76-1.13) 0.92 (0.78-1.08) 0.29

缩写：CI，置信区间；HR，危险度。

*诊断后摄入评估至少6个月，但不超过4年后诊断，以尽量减少积极治疗的影响。
†按诊断年龄组(<60岁、60-64岁、65-69岁、70-74岁和≥75岁)、性别和癌症分期(I、II、III和未定)分层的Cox比例风险回归模型，并对诊断时的年龄进行额外调整(连续)。
‡进一步调整诊断年份(连续)、肿瘤分级(1-3和未指定)、亚部位(近端结肠、远端结肠、直肠和未指定)、诊断前纤维摄入量(以四分位数计)、诊断后饮酒(<0.15、0.15-1.9、2.0-7.4、2.0-7.4、≥7.5g/d)、吸烟年限(0、1-15、16-25、26-45、>45)、体重指数(<23、23-24.9、25-27.4、27.5-29.9，≥30公斤/米2)、体力活动(妇女：<5、5-11.4、11.5-21.9、≥22 MET-小时/周；男子：<7、7-14.9、15-24.9、≥25 MET-小时/周)、经常使用阿司匹林(≥2片/周)、血糖负荷、总脂肪、叶酸、钙和维生素D的消耗(以四分位数计)。相互调整是通过调整其他来源的纤维摄入量来进行的(即，受检查的纤维除外)。

诊断后全麦摄取量与存活时间

全谷物消费量与CRC-比死亡率较低有关，每20 g/日多变量HR为0.72(95%CI，0.59~0.88，P<0.05)。P趋势=0.002)(表3)。调整总纤维摄入量后，这一关联减弱(HR=0.77，95%CI，0.62~0.96，P趋势=0.02)。全因死亡率变化趋势相似，但较弱，HR由0.88(95%CI，0.80~0.97)变化。P趋势=0.008)至0.91(0.83-1.01，P对于趋势=0.08)，将纤维纳入多变量模型。

表3

大肠癌患者诊断后全麦摄入量及死亡率(n=1，575)

四分位数1 四分位数2 四分位数3 四分位数4 HR(95%CI)
每20克/天†		 P为趋势
儿童权利公约-特定死亡率(n=174)
中位摄入量(四分位数范围)，g/日 9.3(5.8至11.7) 21.5(18.5至24.5) 33.7(30.2至37.0) 52.7(46.9至62.9)
没有。事件 55 45 44 30
HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.76 (0.54-1.07) 0.67 (0.46-0.99) 0.50 (0.32-0.77) 0.72 (0.59-0.88) 0.002
HR(95%CI)，按纤维摄入量调整 1(参考) 0.80 (0.56-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.57 (0.35-0.92) 0.77 (0.62-0.96) 0.02
全因死亡率(n=773)
没有。事件 237 193 180 163
HR(95%CI)‡ 1(参考) 0.86 (0.73-1.02) 0.87 (0.72-1.05) 0.75 (0.61-0.92) 0.88 (0.80-0.97) 0.008
HR(95%CI)，按纤维摄入量调整 1(参考) 0.89 (0.75-1.06) 0.91 (0.75-1.11) 0.81 (0.65-1.01) 0.91 (0.83-1.01) 0.08

缩写：CI，置信区间；HR，危险度。

*诊断后摄入评估至少6个月，但不超过4年后诊断，以尽量减少积极治疗的影响。
†增量单位大约是一个标准差。
‡按诊断年龄组(<60岁、60岁-64岁、65岁-69岁、70-74岁和≥75岁)、性别和癌症分期(I、II、III和未指定)进行分层的Cox比例风险回归模型，并对诊断年龄(连续)、诊断年份(连续)、肿瘤分化程度(1-3和未指定)、亚位点(结肠近端、远端结肠、直肠和未指定)、诊断前食物摄入量(四分位数)、诊断后饮酒量(<0.15、0.15-1.9、2.0-7.4)、诊断后饮酒量(<0.15、0.15-1.9、2.0-7.4)进行了额外调整。体重指数(≥)7.5g/d，吸烟年限(0，1-15，16-25，26-45，>45)，体重指数(<23，23-24.9，25-27.4，27.5-29.9，≥30 kg/m)。2)、体力活动(妇女：<5、5-11.4、11.5-21.9、≥22 MET-小时/周；男子：<7、7-14.9、15-24.9、≥25 MET-小时/周)、经常使用阿司匹林(≥2片/周)、血糖负荷、总脂肪、叶酸、钙和维生素D的消耗(以四分位数计)。

纤维摄取量与亚组存活率

在一项探索性分析中，我们研究了其他癌症预后的预测因素(包括性别、年龄、吸烟状况、饮酒情况、BMI、体力活动、阿司匹林使用和饮食血糖负荷)，纤维摄入总量与死亡率之间的关系是否存在差异(表5)。我们观察到饮酒与CRC特异性死亡率之间有统计学意义的交互作用(P有规律地使用阿司匹林治疗所有原因的死亡(P纤维摄入量与死亡率成反比关系，仅限于低酒精使用者和非常规服用阿司匹林者。然而，考虑到多重测试和有限的事件数量，这些发现应该被谨慎地解释。没有发现其他有统计学意义的交互作用。

讨论

据我们所知，这是第一项前瞻性研究，探讨纤维摄入对结直肠癌患者预后的影响。我们发现，摄入较多纤维的患者，尤其是来自谷类的患者，CRC特异性和全因死亡率较低。在诊断前从水平上增加摄入量的患者死亡率略有下降。较高的全谷类消费量也与更好的存活有关，这种有益的关联部分是由纤维介导的。我们的发现为CRC患者增加纤维和全谷物消耗提供了新的证据。

大量证据支持高纤维摄入对CRC预防的保护作用。根据最近对25项前瞻性研究的Meta分析，每天摄入总量和谷类作物纤维的量每增加10克，就会降低大约10%的CRC发病风险。这与动物研究的数据一致，即高纤维饮食可以促进细胞凋亡，抑制结直肠肿瘤的发展。–我们目前的研究补充了现有的文献，并建议高纤维摄入量的影响可能扩大到超出预防癌症发病率和有助于更好的预后后癌症是建立。

摄入更多的纤维，特别是谷类纤维，与改善胰岛素敏感性有关，血脂状况，内皮功能，减轻炎症。新出现的证据表明，高胰岛素血症以及胰岛素抵抗和炎症标记物预示着CRC患者的存活率更低，,并可能介导肥胖和身体不活动对CRC复发和死亡的不良代谢影响。,因此，CRC诊断后高纤维摄入量可能通过减轻高胰岛素血症和炎症的促肿瘤作用来提高患者的生存率。

纤维的细菌发酵也能产生丁酸酯，而丁酸对肿瘤微环境的调节作用日益明显。丁酸盐虽然是正常结肠肌细胞的主要能量来源，但由于Warburg效应，它在癌细胞中的代谢程度较小，并积累在癌性结肠细胞的细胞核中，其作用是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以表观调控肿瘤生长、血管生成、迁移和耐药等多种基因的表达。此外，丁酸可通过调节肿瘤浸润免疫细胞(包括调节性T细胞)的功能来影响CRC的预后。,和巨噬细胞，由于其在肿瘤-宿主相互作用和肿瘤预后中的重要作用而日益被人们所认识。,

与这些数据一致，我们发现在诊断后消耗更多纤维的患者的死亡率要低得多。不同纤维来源的有益组合与谷类作物纤维表现出最强的相关性。这些发现进一步得到了与高消耗谷物相关的有利生存的支持，全麦是一种丰富的谷类纤维来源。与我们的发现一致，以前的研究支持纤维来源的重要性。与其他来源的纤维相比，谷类作物纤维和全谷类食品与结直肠肿瘤的发病率较低，,–2型糖尿病,,心血管疾病，,总死亡率。,虽然确切的原因尚不清楚，但谷物，特别是全谷物的纤维含量普遍较高可能有助于更显著的益处，而水果消耗的纤维量可能太低，无法与健康结果相关联。或者，谷类和全谷物中的其他成分可能有助于它们的良好作用，如维生素、矿物质、酚类和植物雌激素。–然而，在目前的研究中，调整纤维摄入量确实减弱了全谷物与较低死亡率之间的联系，表明纤维可能是全谷物保护作用的重要贡献者。

目前这项研究的优点包括前瞻性设计，详细收集诊断前后的饮食和生活方式信息，自我报告的crc和死亡的标准化病历审查，以及长期随访。此外，与纤维摄入平行收集的详细协变量数据允许严格控制各种癌症存活预测因子的混淆。

有一些限制值得注意。首先，在队列中基本没有详细的治疗数据。然而，在一组患者的化疗数据，纤维摄入量并没有不同的使用化疗。此外，在研究期间，辅助治疗在很大程度上是标准化的，主要与疾病阶段相关。因此，我们在分析中控制阶段的能力使治疗所造成的潜在干扰降到最低。此外，由于所有参与者都是卫生专业人员，因此在获得辅助化疗方面的任何差异都被最小化。第二，除了死亡原因之外，我们的队列中没有癌症复发的数据。然而，由于转移性大肠癌的中位生存期在本研究的大部分时间里大约是10到12个月，特定于CRC的死亡率应该是癌症特定结果的合理替代。第三，与儿童权利相关的死亡人数相对较少，因此需要进一步的大规模研究.

最后，作为一项观察性研究，虽然我们通过多变量调整和倾向评分分析观察到类似的结果，但不能排除残差混淆。我们的发现需要进一步的研究来验证，包括可能的临床试验。值得注意的是，先前关于其他生活方式因素对CRC生存的有利影响的观察数据随后在随机试验中得到证实。例如，为了支持有益的与儿童权利委员会的生存有关的体育活动。维生素D摄入量高和海洋欧米茄-3脂肪酸在前瞻性队列研究中，随机临床试验记录了运动干预对患者生活质量和功能能力的积极影响；–术前奥米伽-3脂肪酸治疗可减少肿瘤血管形成，延长患者生存时间；高剂量维生素D对转移性大肠癌患者生存率的影响。这些可靠的数据表明，前瞻性观察研究在确定可改变的生活方式因素以提高癌症生存率方面发挥着关键作用。

总之，CRC诊断后摄入较多的纤维和全谷物与该疾病和其他原因导致的死亡率较低有关。我们的研究结果为在CRC幸存者中保持足够的纤维摄入量的营养建议提供了支持。

​

关键点

问题

结直肠癌诊断后摄入纤维是否与死亡率有关？

调查结果

这项前瞻性队列研究包括1，575名Ⅰ至Ⅲ期结直肠癌患者，摄入更多的纤维，特别是来自谷类的纤维，与较低的结直肠癌特异性和整体死亡率有关。诊断后纤维摄入量高于诊断前水平的患者生存率较好。较高的全麦摄取量也与较好的存活率有关。

意义

高纤维摄入量后诊断为非转移性大肠癌可能降低结直肠癌特异性和整体死亡率的风险。

参考文献

1. Siegel RL，Miller KD，Jemal A.癌症统计，2016年。CA：临床医生的癌症杂志。2016;66(1):7–30. [PubMed] []
2. Miller KD，Siegel RL，Lin CC，等。癌症治疗和生存统计，2016年。CA：临床医生的癌症杂志。2016;66(4):271–289. [PubMed] []
3. 琼斯LW，Demark-WahnefriedW.饮食，运动，以及癌症初级治疗后的补充疗法。柳叶刀肿瘤学。2006;7(12):1017–1026. [PubMed] []
4. El-Shami K，Oeffinger KC，Erb NL，等。美国癌症协会结直肠癌生存护理指南。CA：临床医生的癌症杂志。2015;65(6):428–455. [PMC免费文章] [PubMed] []
5. 岩石CL，Doyle C，Demark-Wahnefried W，等.癌症幸存者营养和体育活动指南。CA：临床医生的癌症杂志。2012;62(4):243–274. [PubMed] []
6. 歌曲M，Garrett WS，Chan AT.营养、食物和预防结直肠癌。胃肠病。2015;148(6)：124-1260 e1216。 [PMC免费文章] [PubMed] []
7. 世界癌症研究基金/美国癌症研究所。持续更新项目报告：食品、营养、体育活动和预防大肠癌，2011年。 http://www.wcrf.org/sites/default/files/Colorectal-Cancer-2011-Report.pdf.
8. 题名/责任者：by L.膳食纤维的健康益处。Nutr牧师2009;67(4):188–205. [PubMed] []
9. 作者声明：John J.胃肠道肿瘤的肥胖与能量平衡。J Clin Onol.2016;34(35):4217–4224.[PMC免费文章] [PubMed] []
10. 伯基特。结肠癌和直肠癌的流行病学研究。癌症。1971;28(1):3–13. [PubMed] []
11. 牛人SJ。分子途径：基因-环境相互作用，调节膳食纤维，通过丁酸诱导增殖和凋亡，以预防癌症。克隆癌研究2014;20(4):799–803. [PMC免费文章] [PubMed] []
12. Encarnacao JC，Arantes AM，Pires as，Botelho MF.重新审视膳食纤维治疗结直肠癌：丁酸酯及其在预防和治疗中的作用。癌症转移研究2015;34(3):465–478. [PubMed] []
13. Entin-Meer M，Rephaeli A，Yang X，Nudelman A，Vandenberg SR，Haas-Kogan DA.丁酸前体药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在治疗恶性胶质瘤中显示出抗肿瘤活性和放射增敏能力。摩尔癌症治疗。2005;4(12):1952–1961. [PubMed] []
14. Kefer R，Hofer MD，Altug V，等。丁酸钠和三丁酯诱导前列腺癌体内生长抑制和凋亡。BR J癌症。2004;90(2):535–541. [PMC免费文章] [PubMed] []
15. 文胸-Goncalves RA，Pocard M，Formento JL，等。3n-丁酸和5-氟尿嘧啶通过调节DNA合成对人大肠癌异种移植的协同作用。胃肠病。2001;120(4):874–888. [PubMed] []
16. Rimm EB，Giovannucci El，Willett WC，等。男性饮酒与冠心病风险的前瞻性研究。柳叶刀。1991;338(8765):464–468. [PubMed] []
17. 作者声明：[by]C.护士健康研究：20年来对了解妇女健康的贡献。j妇女健康。1997;6(1):49–62.[PubMed] []
18. 边缘某人，伯德博士，康普顿CC，Fritz AG，Greene FL，Trotti A，编辑。AJCC癌症分期手册。7.斯普林格；2010年。美国癌症联合委员会，编辑。[]
19. Stampfer MJ，Willett WC，Speizer FE，等。国家死亡指数测试。Am J Epidemiol.1984;119(5):837–839. [PubMed] []
20. 作者声明：[by]Willett WC，Howe Gr，Kushi LH。流行病学研究中总能量摄入量的调整。是J.Clin Nutr.1997;65(4补编)：1220-1228S。讨论1229S-1231S[PubMed] []
21. 威利特·WC。营养流行病学第三。纽约：牛津大学出版社；2012年。食物频率问卷的重复性和效度。[]
22. 吴宏，弗林特·阿杰，齐Q，等。饮食全麦摄入量与死亡风险之间的关联：两项针对美国男性和女性的前瞻性研究。JAMA实习医生。2015;175(3):373–384. [PMC免费文章] [PubMed] []
23. Meyerhardt JA，Giovannucci El，Ogino S，等。体力活动与男性结直肠癌的生存。弓形实习医生。2009;169(22):2102–2108. [PMC免费文章] [PubMed] []
24. Wolever TM，Jenkins DJ，Jenkins AL，Josse RG。血糖指数：方法学和临床意义。是J.Clin Nutr.1991;54(5):846–854. [PubMed] []
25. Chasan-Taber S，Rimm EB，Stampfer MJ，等.男性健康专业人员自我管理体育活动问卷的可重复性和效度。流行病学。1996;7(1):81–86. [PubMed] []
26. Cain KC，Harlow SD，Little RJ，等。在纵向研究发育和疾病过程中由于左截和左截而产生的偏倚。Am J Epidemiol.2011;173(9):1078–1084. [PMC免费文章] [PubMed] []
27. Rosenbaum PR，Rubin DB.倾向评分在因果关系观察研究中的中心作用。Biometrika。1983;70(1):41–55. []
28. 希曼SR，白色IR。处理丢失数据的逆概率加权方法综述。STAT方法Med Ress.2013;22(3):278–295. [PubMed] []
29. 具有三次样条的Durrleman S，Simon R.弹性回归模型。医学博士。1989;8(5):551–561. [PubMed] []
30. seer癌症统计评论，1975-2013年。国家癌症研究所；2016年。https://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/...2017年8月2日查阅。[]
31. Aune D，Chan DS，Liu R，等。膳食纤维、全谷物和结直肠癌风险：前瞻性研究的系统回顾和剂量反应Meta分析。BMJ2011;343*D 6617。 [PMC免费文章] [PubMed] []
32. Avivi-Green C，Polak-Charcon S，Madar Z，Schwartz B.细胞凋亡级联蛋白在结肠隐窝中的调节和定位。J细胞生物化学。2000;77(1):18–29. [PubMed] []
33. 题名/责任者：by L.膳食纤维对化学诱导的大鼠肠肿瘤的保护作用。柳叶刀。1978;2(8089):552–553. [PubMed] []
34. 曹英，高新，张伟，等。膳食纤维增强了肠内TGF-β信号传导和生长抑制.标题：Am J Physiol胃泌素检验肝脏Physiol。2011;301(1)G156-164。 [PMC免费文章] [PubMed] []
35. 韦克特·莫(Weickert MO，Mohlig M，Schofl C，等)。谷物纤维改善超重和肥胖妇女的全身胰岛素敏感性。糖尿病护理。2006;29(4):775–780. [PubMed] []
36. Davy BM，Davy KP，Ho RC，Beske SD，Davrath LR，Melby CL.与麦片相比，高纤维燕麦谷物的摄入有利于改变中老年男性的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、胆固醇(LDL)、胆固醇(LDL)和颗粒数。是J.Clin Nutr.2002;76(2):351–358. [PubMed] []
37. 齐L，范坝RM，刘S，弗兰兹M，曼佐罗斯C，胡飞斌。糖尿病妇女全粒、麸皮和谷类纤维摄入及全身炎症标志。糖尿病护理。2006;29(2):207–211. [PubMed] []
38. 沃尔科瓦E，威利斯JA，威尔斯杰，鲁滨逊BA，达克斯古，居里MJ。结直肠癌血管生成素-2、C-反应蛋白及肥胖和胰岛素抵抗标志物与生存结局的关系。BR J癌症。2011;104(1):51–59.[PMC免费文章] [PubMed] []
39. 书名/责任者：by L.胰岛素、胰岛素样生长因子轴与非转移性结直肠癌患者的死亡率。J Clin Onol.2009;27(2):176–185. [PMC免费文章] [PubMed] []
40. 作者声明：[by]Serces Feliciano EM，Kroenke Ch，Meyerhardt JA，等。早期结直肠癌患者的代谢障碍、肥胖和生存。J Clin Onol.2016 [PMC免费文章] [PubMed] []
41. Encarnacao JC，Arantes AM，Pires as，Botelho MF.重新审视膳食纤维治疗结直肠癌：丁酸酯及其在预防和治疗中的作用。癌症转移研究2015;34(3):465–478. [PubMed] []
42. Smith PM，Howitt先生，Panikov N，等。微生物代谢物，短链脂肪酸，调节结肠Treg细胞的动态平衡.科学。2013;341(6145):569–573. [PMC免费文章] [PubMed] []
43. 阿帕亚·N，坎贝尔·C，范X，等。共生菌产生的代谢产物促进外周调节T细胞的生成。自然。2013;504(7480):451–455. [PMC免费文章] [PubMed] []
44. 微生物代谢物丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶抑制肠道巨噬细胞功能。美国南加州大学。2014;111(6):2247–2252. [PMC免费文章] [PubMed] []
45. 尚乙，刘宇，蒋世杰。肿瘤浸润FoxP 3+调节性T细胞对肿瘤预后的系统评价及Meta分析。SCI代表2015;5:15179. [PMC免费文章] [PubMed] []
46. 弗里德曼WH，页F，Sautes-Fridman C，Galon J.人类肿瘤的免疫背景：对临床结果的影响。纳特牧师癌症。2012;12(4):298–306. [PubMed] []
47. 本q，孙Y，柴R，钱A，徐B，元Y。膳食纤维摄入降低结直肠腺瘤的风险：Meta分析。胃肠病。2014;146(3)：689-699e686。 [PubMed] []
48. 莫菲·N，诺拉特·T，法拉利·P，等。欧洲癌症与营养前瞻性调查中膳食纤维的摄入与结肠癌和直肠癌的风险(EPIC)PLOS一号。2012;7(6)：E 39361。 [PMC免费文章] [PubMed] []
49. 汉森L，Skeie G，Landberg R，等。摄入膳食纤维，特别是谷类食品，与赫尔加族结肠癌的发病率较低有关。国际癌症杂志。2012;131(2):469–478. [PubMed] []
50. Schatzkin A，Mouw T，Park Y，等。膳食纤维和全谷物消费与大肠癌的NIH-AARP饮食和健康研究。是J.Clin Nutr.2007;85(5):1353–1360. [PubMed] []
51. 姚B，方鸿，徐伟，等。膳食纤维摄入与2型糖尿病风险：前瞻性研究的剂量-反应分析。Er J Epidemiol.2014;29(2):79–88. [PubMed] []
52. Aune D，Keum N，Giovannucci E，等.全谷物消费和心血管疾病的风险，癌症，以及所有的原因和导致特定的死亡：系统审查和剂量-反应元分析的前瞻性研究。BMJ2016;353：I 2716。[PMC免费文章] [PubMed] []
53. Threapleton DE，Greenwood DC，Evans CE，等。膳食纤维摄入与心血管疾病风险：系统回顾与Meta分析。BMJ2013;347*f 6879。 [PMC免费文章] [PubMed] []
54. 膳食纤维摄入量和总死亡率：前瞻性队列研究的Meta分析。Am J Epidemiol.2014;180(6):565–573. [PubMed] []
55. 斯拉文·乔尔。全麦食品对癌症风险的影响机制。Jam Coll Nutr.2000;19(3补编)：300 S-307 S。[PubMed] []
56. Cotterchio M，Boucher BA，Manno M，Gallinger S，Okey A，Harper P.植物雌激素摄入与降低结直肠癌风险有关。JNutr.2006;136(12):3046–3053. [PMC免费文章] [PubMed] []
57. 作者声明：McCullough ML。膳食木脂素：预防癌症的潜在作用。纳特尔癌症。2005;51(2):117–131. [PubMed] []
58. Larsson SC，Giovannucci E，Bergkvisl，Wolk A.全谷物消费和结直肠癌风险：一个由6万名妇女组成的群体。BR J癌症。2005;92(9):1803–1807. [PMC免费文章] [PubMed] []
59. 作者声明：[by]Meyerhardt JA，Mayer RJ。结直肠癌的系统治疗。题目：N Engl J.Med.2005;352(5):476–487. [PubMed] []
60. 作者声明：Leitzmann MF.乳腺癌和结直肠癌幸存者体力活动与死亡率的关系：系统回顾和Meta分析。安·翁科。2014;25(7):1293–1311. [PubMed] []
61. Maalmi H，Ordonz-Mena JM，Schottker B，Brenner H.结直肠癌和乳腺癌患者血清25-羟维生素D水平和生存率：前瞻性队列研究的系统评价和Meta分析。欧盟J癌症。2014;50(8):1510–1521.[PubMed] []
62. 宋M，张欣，迈尔哈特，JA，等。海洋omega-3多不饱和脂肪酸摄入与结直肠癌诊断后存活。胆子。2016 [PMC免费文章] [PubMed] []
63. Morey MC，Snyder DC，Sloane R，等。居家饮食和锻炼对老年超重长期癌症幸存者功能的影响：更新：一项随机对照试验。JAMA。2009;301(18):1883–1891. [PMC免费文章] [PubMed] []
64. 书名/作者责任者：by J.结肠癌康复患者的务实生活方式干预：一项随机对照试验研究。作者声明：Rehabil.2011;92(5):749–755. [PubMed] []
65. Gillis C，Li C，Lee L，等。康复前与康复：一项随机对照试验，对接受结直肠癌切除术的患者进行治疗。麻醉学。2014;121(5):937–947. [PubMed] []
66. 尹亚赫，金亚亚，李明康，等。一项关于身体活动、饮食习惯和痛苦管理的随机对照试验，由健康领导和指导方案(LEACH)对无疾病癌症幸存者进行。BMC癌症。2017;17(1):298.[PMC免费文章] [PubMed] []
67. 题名/责任者：Race AD，等。omega-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸的抗癌活性。胆子。2014;63(11):1760–1768. [PubMed] []
68. 吴K，Nimeiri HS，McCleary NJ，等。阳光：随机、双盲II期维生素D补充试验，用于先前未治疗的转移性结直肠癌患者。论文提交：ASCO年会；2017年；伊利诺伊州芝加哥。[]